Forskning och utveckling

Om utvecklingsprojektet

I utvecklingen av ISICORT®, tidigare under namnet Dexa ODF (Oral Dissolvable Film), har fördelarna med den välanvända och väldokumenterade substansen dexametason och den snabblösliga munfilmen kombinerats för snabb tillgänglighet och lindring i akuta situationer.

Läkemedlet ISICORT® (godkänt i Sverige) är regulatoriskt bioekvivalent med en referensprodukt bestående av konventionella dexametasontabletter enligt studierna AcuCort001 som genomfördes 2013 på Lunds universitetssjukhus samt AcuCort002 som genomfördes under 2018 i Prag, Tjeckien. Båda rapporterna konkluderade att ISICORT® är bioekvivalent med tabletten Fortecortin®. Bioekvivalens är ett begrepp inom farmakokinetik (läran om läkemedels omsättning i kroppen) som används för att beskriva om två olika läkemedel har likvärdig medicinsk effekt. Bioekvivalens ska visas med kontrollerade och statistiskt korrekta test.

Dessutom var T(max) för ISICORT® indikativt drygt 20 procent kortare än för Fortecortin® tabletten i båda studierna d.v.s. den aktiva substansen i läkemedelskandidaten ISICORT® nådde sin maximala koncentration snabbare än i tabletten. Inga allvarliga biverkningar rapporterades.

AcuCort har genomfört tre studier för registreringsgodkännande: i EU (AcuCort002) respektive i USA (AcuCort003 och AcuCort004). Studierna innebär i princip repetition av den första AcuCort001-studien, men med produkt tillverkad i kommersiell skala. Studiepopulationen består av vardera 30 friska frivilliga personer. Testprodukterna var 8 mg ISICORT® i AcuCort002-studien och 6 mg ISICORT® i AcuCort003-studien och AcuCort004-studien. Studierna för USA skiljer sig från EU-studierna med en lägre styrka och en annan referensprodukt, Hikma Pharmaceuticals Dexamethasone USP 6 mg tablet. AcuCort003-studien genomfördes med fastande deltagare och AcuCort004-studien med icke-fastande deltagare.

Registrering i EU

Med målet att snabbt komma ut på marknaden är AcuCorts strategi att basera ett godkännande av läkemedelskandidaten på den omfattande dokumentation som redan finns för dexametasontabletter. Det innebär att ISICORT® skulle få indikationer, doseringar och varningar liknande referensprodukten Fortecortin®. Denna process benämns inom EU-regelverket som en hybridansökan. Omfånget av indikationen för dexametason är brett och täcker, enligt vår uppfattning, väl de potentiella kliniska situationerna för ISICORT®.

För att få godkännande av en hybridansökan i EU behöver AcuCort visa att ISICORT® är säker och bioekvivalent med en referensprodukt som innehåller samma dos dexametason. AcuCort har identifierat Fortecortin® 4 mg tablett som en lämplig referensprodukt att jämföra med ISICORT®.

Processen för godkännande i EU planeras ske i två steg. AcuCort lämnade in en nationell ansökan avseende marknadsgodkännande av ISICORT® till det svenska Läkemedelsverket i september 2019. AcuCort fick marknadsgodkännande av Läkemedelsverket den 7 oktober 2020 och målet är att snarast möjligt efter ett godkännande i Sverige, vidga ansökan till flera EU-länder via den så kallade ömsesidiga proceduren, Mutual Recognition Process (MRP).

Registrering i USA

För att genomföra studier med syfte att ansöka om marknadsgodkännande i USA rekommenderas bolag att ansöka om ett så kallat Pre-IND möte med den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (U.S. Food and Drug Administration). Hösten 2018 erhöll AcuCort positiv återkoppling på frågor kring val av regulatorisk strategi, studieupplägg, val av referensprodukt med mera.

Den relevanta ansökningsvägen i USA benämns FDA 505(b)(2). Samma principer gäller som i EU d.v.s. att ISICORT® ska utvärderas med hjälp av bioekvivalens och säkerhet mot en Reference Listed Drug (RLD). En sådan RLD har använts i studierna AcuCort003 och AcuCort004.

För registrering av ISICORT® i USA krävs två bioekvivalensstudier, en med fastande deltagare och en med icke-fastande deltagare. Den första bioekvivalensstudien med fastande deltagare har visat positiva resultat. Resultaten från den andra studien (med icke-fastande deltagare) uppnådde bioekvivalens med referensprodukten på två punkter av tre. En expertgrupp granskade utfallet av studien, dess möjliga orsaker samt bedömde potentiell påverkan på en registreringsansökan i USA. Slutsatsen av arbetet, som har verifierats av två oberoende externa regulatoriska instanser, visar att utfallet inte innebär ett hinder för att lämna in en ansökan om marknadsgodkännande i USA.

Om glukokortikoider

Miljontals patienter världen över använder varje år läkemedel innehållande glukokortikoider till exempel vid allergi och kruppanfall. Men även cancerpatienter som lider av illamående och kräkningar till följd av cellgiftsbehandling använder denna typ av läkemedel.

Injektionsflaskor eller askar med tabletter är inte lämpliga att ta med i alla situationer. Vissa glukokortikoider kräver intag av flera tabletter för att få tillräcklig dosering. En stor nackdel är att dessa läkemedel inte upplevs som användarvänliga alternativt kräver de medicinsk personal. Att t.ex. först behöva lösa upp tabletterna i vatten kan upplevas som mycket besvärligt i en akut situation av såväl den drabbade som den som eventuellt hjälper den drabbade. Den drabbade kan ha svårt att svälja, varför en snabblöslig film att lägga på tungan, men med samma effekt som tabletten, kan komma att få ett stort användningsområde.

Om dexametason

Dexametason lanserades under 1950-talet och är idag väletablerat runt om i världen. Dexametason är en syntetisk glukokortikoid och används vid en mängd olika sjukdomstillstånd. Dexametason finns idag som tablett, suspension, topikala krämer och salvor, intravenösa infusioner eller som subkutana injektioner. Listan av godkända indikationer för dexametason är omfattande, men AcuCort är främst intresserade av de anti-inflammatoriska och immunosuppressiva effekterna.

Det finns flera andra syntetiska glukokortikoider. Det som utmärker dexametason är dess ”potens” jämfört med andra glukokortikoider, vilket innebär att en mindre mängd läkemedel behövs för att uppnå en viss effekt. Detta har varit avgörande vid valet eftersom AcuCort vill ha en full akutdos per munfilm, så att patienten inte ska behöva ta flera munfilmer per tillfälle.

Snabblöslig munfilm

Snabblösliga munfilmer har funnits länge på marknaden och flera läkemedel finns formulerade som munfilmer, inom vitt skilda behandlingsområden t.ex. smärtlindring, rökavvänjning och förbättrad andedräkt. En snabblöslig munfilm har generella fördelar jämfört med tabletter och lösningar som snabbt upptag av aktiv substans i blodet, inget behov av vatten etc. De generella fördelarna beskrevs i en studie publicerad 2017 i den vetenskapliga tidskriften Drug Delivery, Vol 24:1, 1243-1248, och visar på en stark preferens bland såväl patienter som vårdnadshavare för snabblösliga munfilmer jämfört med en flytande lösning. De specifika fördelarna för varje läkemedel beror på val av aktiv substans och vilken sjukdom eller vilket tillstånd som ska behandlas.

Händelser i projektets utveckling

2004
Inom ramen för PULS-projektet DuoCort upptäcks möjligheten att kunna utveckla en produkt med snabbt upptag av en glukokortikoid via munhålan. Marknadsanalys visar att det finns ett icke tillfredsställt behov av en sådan produkt på allergimarknaden.

2005
Patentansökan lämnas in.

2006
AcuCort AB bildas som ett dotterbolag till DuoCort AB.

2007
Filmtillverkaren LTS Lohmann kontrakteras för att hjälpa till med utvecklingen av produkten.

2008
Utvecklingsarbetet fortsätter men har inte full prioritet jämfört med DuoCorts framgångsrika huvudprojekt.

2011
Nystart för projektet och för AcuCort genom att P.U.L.S. AB köper projektet från DuoCort AB. AcuCort tillförs cirka 9 miljoner SEK via emissioner för att fokuserat driva utveckling och kliniska prövningar.

2012
Möte med Läkemedelsverket bekräftar AcuCorts föreslagna utvecklingsplan för att nå en europeisk registrering. En djurstudie av lokaltolerans genomförs med gynnsamt resultat. Ytterligare 8,5 miljoner SEK tillförs via emission.

2013
Resultat från den kliniska studien AcuCort001 blir tillgängliga och visar på bioekvivalens med den europeiska referensprodukten Fortecortin® 4 mg tablett. Studien indikerar dessutom att AcuCort Dexa ODF absorberas drygt 20 procent snabbare än Fortecortin®. Nytt möte med Läkemedelsverket för att diskutera framtagna resultat och fortsatta planer. Läkemedelsverket bekräftar att det endast behövs en repetition av tidigare klinisk studie från en större produktions-batch för att söka registrering i EU. Krupp identifieras som ännu en möjlig indikation. Ytterligare 2,5 miljoner SEK tillförs via emission.

2014
Marknadsundersökningar genomförs både för applikationen akut allergi och för illamående och kräkningar vid cellgiftsbehandling, CINV. PharmaVentures (UK) anlitas för att bedriva affärsutvecklingsarbete. Filmtillverkaren tesa Labtec ersätter LTS som utvecklings- och tillverkningspartner. De första pilotskale-batcherna tillverkas framgångsrikt för 4 mg respektive 8 mg styrka. Ytterligare 7,3 miljoner SEK tillförs via emission.

2015
Företrädesemission i AcuCort på 1 miljoner SEK. Ny patentansökan som skyddar den specifika och unika formuleringen i Dexa ODF. Beslut att färdigställa produkten i egen regi baserat på exit diskussioner med potentiella partners. Ny styrelseordförande förstärker styrelsen.

2016
Ny VD tillsätts i bolaget för att utveckla och driva den nya strategin. Ny affärsplan tas fram som bygger på kommersialisering i egen regi utöver möjligheten att sälja bolaget. Stabilitetsstudier visar på minst 36 månaders hållbarhet för Dexa ODF. Nya, pågående diskussioner med företag om licenser och avyttring. Marknadsundersökningar i USA visar på stort intresse för Dexa ODF bland läkare samt att möjligheten till en lönsam prissättning är god. Ytterligare 6 miljoner SEK tillförs via en företrädesemission. Beslut om spridningsemission och notering på AktieTorget under 2017.

2017
Styrelsen förstärks med Anna Eriksrud och Sarah Fredriksson (VD i P.U.L.S. AB, huvudägare av AcuCort AB) fr.o.m. maj. Spridningsemissionen inbringar 14 miljoner SEK efter finansieringskostnader. AcuCort noteras på AktieTorget i april. Ett kontrakt tecknas med den franska kontraktstillverkaren Adhex Pharma (tidigare under namnet Laboratoires Plasto Santé/PlastoPharma) i maj avseende utveckling och framtida produktförsörjning av AcuCorts produkt Dexa ODF.

2018
Styrelsen förstärks med Ebba Fåhraeus (invald ordförande) och Daniel S. Olsson och Alexandra Johnsson som bättre reflekterar de kompetensbehov AcuCort har avseende kommersialisering och opinionsledarbearbetning. Samarbetet med Adhex Pharma resulterar i att produktionen skalas upp från labbskalenivå till kommersiell storlek och att tillverkning enligt god tillverkningssed (GMP, Good Manufacturing Practice) kan inledas. Avtal sluts med det tjeckiska CRO bolaget (Contract Research Organization) Quinta-Analytica om att genomföra de avgörande bioekvivalensstudierna för ansökan om marknadsgodkännande av Dexa ODF i EU och USA. AcuCort erhåller patentgodkännande i USA för ”Acute Glucocorticoid therapy” som beskriver medicinsk självbehandling med glukokortikoider i akuta situationer då det saknas tillgång till medicinsk personal. Därutöver beviljar det amerikanska patentverket AcuCort en förlängd löptid på 1 349 dagar som innebär att patentet går ut först den 30 december 2028. En företrädesemission med överteckningsoption genomförs och inbringar knappt 11 miljoner SEK efter finansieringskostnader.

2019
Positiva resultat rapporteras från bioekvivalensstudierna AcuCort002 och AcuCort003 vilket innebär att Dexa ODF bedöms som bioekvivalent med den valda referensprodukten i respektive studie. Resultatet från AcuCort002 innebär att den avgörande studien för att sammanställa en ansökan om marknadsgodkännande i EU har utfallit positivt. AcuCort inleder i ett samarbete med Sofus Regulatory Affairs AB, numera ProPharma Group Sweden, att sammanställa en ansökan om marknadsgodkännande i EU. AcuCort erhåller registrering av varumärket ISICORT® från EU:s immaterialrättsmyndighet, European Intellectual Property Office (EUIPO), vilket innebär att Dexa ODF byter namn till ISICORT®. Ansökan om marknadsgodkännande av ISICORT® lämnas in till det svenska Läkemedelsverket, för att efter ett godkännande, vidga ansökan till flera EU länder. Den första av två bioekvivalensstudier för marknadsgodkännande i USA rapporterar positiva resultat. Den andra studien, på icke-fastande deltagare, uppnår ej bioekvivalens och en expertgrupp tillsätts. AcuCort genomför en nyemission som tecknades till 101,7 procent med företrädesrätt för aktieägarna och bolaget tillfördes cirka 41,2 miljoner SEK före emissionskostnader.

2020
Interim VD tillträder den 1 januari. AcuCorts expertgrupp meddelar en positiv syn på att utfallet i den andra bioekvivalensstudien för USA inte är ett hinder för att ansöka om ett amerikanskt marknadsgodkännande av ISICORT®. Bolaget får den första utvärderingsrapporten från svenska Läkemedelsverket som svar på den nationella ansökan om marknadsgodkännande för ISICORT® i september 2019. AcuCort färdigställer svarsdossiern som respons på den första utvärderingsrapporten och lämnar in det formella svaret enligt plan den 8 maj. I augusti tillträder Jonas Jönmark som VD och bolaget lämnar in svar på den andra utvärderingsrapporten enligt plan. AcuCort får marknadsgod-kännande för ISICORT® i Sverige den 7 oktober 2020.